Segmentations du réseau périvasculaire dérivées de

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9205 (2023) Citer cet article

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Un flux de travail de segmentation personnalisé a été appliqué à des images IRM à champ élevé ex vivo de cerveaux de rat acquises après une perfusion d'agent de contraste intraventriculaire in vivo pour générer des cartes des espaces périvasculaires (PVS). Les segmentations du réseau périvasculaire qui en résultent ont permis l'analyse des connexions périvasculaires aux ventricules, la clairance du soluté parenchymateux et le transport du soluté dispersif dans le PVS. De nombreuses connexions périvasculaires entre la surface du cerveau et les ventricules suggèrent que les ventricules s'intègrent dans un système de clairance médié par le PVS et soulèvent la possibilité d'un retour du liquide céphalo-rachidien (LCR) de l'espace sous-arachnoïdien aux ventricules via le PVS. En supposant un échange rapide de soluté entre les espaces PVS et CSF principalement par advection, le vaste réseau périvasculaire a diminué la distance moyenne de dégagement du parenchyme au compartiment CSF le plus proche, ce qui a entraîné une réduction de plus de 21 fois de l'échelle de temps de clairance diffusive estimée, quelle que soit la diffusivité du soluté. . Cela correspond à une échelle de temps de clairance diffusive estimée inférieure à 10 min pour l'amyloïde bêta, ce qui suggère que la distribution généralisée de PVS peut faire de la diffusion un mécanisme efficace de clairance parenchymateuse. Une analyse supplémentaire de la dispersion oscillatoire des solutés dans le PVS indique que l'advection plutôt que la dispersion est probablement le principal mécanisme de transport des composés dissous supérieurs à 66 kDa dans les segments périvasculaires longs (> 2 mm) identifiés ici, bien que la dispersion puisse être significative pour les composés plus petits dans les segments plus courts. segments périvasculaires.

Les vaisseaux sanguins dans le cerveau sont entourés d'espaces périvasculaires minces (PVS) qui permettent l'échange de liquide entre les compartiments du liquide interstitiel et du liquide céphalo-rachidien (LCR)1. Ces structures ont récemment suscité beaucoup d'attention en raison du rôle qu'elles pourraient jouer dans un mécanisme d'élimination à l'échelle du cerveau des déchets métaboliques toxiques tels que l'amyloïde bêta (Aβ), la protéine qui s'accumule dans la maladie d'Alzheimer2. Bien que l'absorption rapide du traceur d'imagerie du LCR3,4 et la clairance du parenchyme5 aient été observées, il existe une incertitude1 concernant le mécanisme et la direction du transport6,7,8, l'anatomie des voies de transport périvasculaire artérielle, capillaire et veineuse5, et l'effet de canaux d'eau aquaporine2 et sleep9 sur le transport. Néanmoins, le transport médié par le PVS dans le cerveau peut avoir des implications importantes non seulement pour les maladies neurodégénératives, mais également pour l'administration de médicaments au tissu cérébral10 et la migration du cancer du cerveau11,12 et des cellules immunitaires13.

Alors qu'un certain nombre d'études ont démontré l'absorption de traceurs d'imagerie dans le PVS près de la surface du cerveau3,4,14, peu ont examiné le PVS plus profond et leurs connexions au LCR dans les ventricules et les citernes cérébrales15,16. Les coupes histologiques après l'absorption du traceur suggèrent un réseau complexe et étendu de PVS dans tout le cerveau17, mais la résolution de l'imagerie du cerveau entier in vivo a limité l'analyse du réseau périvasculaire intact aux seuls plus gros vaisseaux17,18,19. Une carte 3D du cerveau entier des principales structures périvasculaires est nécessaire pour analyser les propriétés du réseau périvasculaire pertinentes pour la clairance, telles que les connexions aux espaces internes du LCR, la distribution du PVS dans le parenchyme et la longueur du segment périvasculaire. Une carte de PVS permettrait d'évaluer les mécanismes potentiels de transport périvasculaire et parenchymateux tels que la diffusion, la dispersion et l'advection via une modélisation mécanique multi-échelle. Cela est nécessaire pour mieux comprendre l'élimination des déchets et pour planifier avec précision une variété de techniques d'administration de médicaments, y compris l'administration intraveineuse, intrathécale et améliorée par convection au parenchyme.

Bien qu'une segmentation du réseau périvasculaire intact chez le rat n'ait pas été publiée à la connaissance des auteurs, plusieurs stratégies semi-automatiques ont été développées pour segmenter le PVS humain dans les images IRM cliniques20,21,22,23,24,25. Dans bon nombre de ces stratégies, la "tubitude" ou la "vaisseau" de l'image est déterminée en appliquant des filtres de Frangi26 basés sur la courbure spatiale de l'intensité de l'image. En appliquant un seuil à ces images de tubeness, une segmentation de PVS est produite et incorporée dans une méthodologie de segmentation plus large reposant souvent sur des techniques d'apprentissage en profondeur20,21. Malgré sa prévalence dans la segmentation périvasculaire humaine, le seuillage de la tubulure n'a pas été précédemment appliqué au segment PVS chez le rat ou la souris, principalement parce que la résolution des images IRM in vivo acquises lors de l'administration d'un agent de contraste cérébro-spinal n'est pas suffisamment élevée pour résoudre la plupart des PVS contenant l'agent de contraste.

Magdoom et al.16 présentent un ensemble d'images de cerveau de rat ex vivo avec des voxels isotropes de 40 μm acquis à 17,6 T après une perfusion intraventriculaire d'agent de contraste, révélant de nombreuses connexions entre le réseau périvasculaire et les ventricules cérébraux. Dans la présente étude, ces images ont été nouvellement traitées pour produire des visualisations plus claires du réseau périvasculaire qui facilitent l'identification des principaux vaisseaux sanguins entourés de brevet PVS. Un flux de travail de segmentation personnalisé reposant sur la tubérosité a été développé pour créer des cartes 3D haute résolution du PVS contenant un agent de contraste après une perfusion intraventriculaire. Les cartes résultantes ont été utilisées pour isoler les segments périvasculaires à proximité des ventricules et des citernes qui peuvent servir de voies de dégagement du parenchyme aux espaces profonds du LCR. La mesure dans laquelle le PVS facilite la clairance des déchets parenchymateux en réduisant la distance de transport jusqu'au puits de LCR le plus proche a été quantifiée. Un modèle de transport analytique a également été développé pour évaluer la dispersion causée par le flux périvasculaire oscillatoire en tant que mécanisme potentiel de transport de soluté dans les segments PVS les plus longs mesurés.

Une absorption périvasculaire étendue de Gd-DTPA-albumine dans tout le cerveau a été observée après une perfusion intraventriculaire. De longs segments périvasculaires, certains de plus de 3 mm de long, s'étendent de la surface du cerveau aux tissus profonds entourant le système ventriculaire (Fig. 1). Les PVS sont visibles sous forme de stries brillantes et minces dans la couronne (Fig. 1a–h, vidéo supplémentaire S1 et S2), sagittale (Fig. 1i–n, vidéo supplémentaire S3 et S4) et transversale (Fig. 1o–t, Plans vidéo supplémentaires S5 et S6). Les PVS entourant les artères pénétrantes sous-corticales (scop) traversent le cortex jusqu'à la substance blanche sous-corticale et le tissu périventriculaire, fournissant ainsi des voies potentielles pour le traceur entre l'espace sous-arachnoïdien dorsal et les ventricules latéraux (Fig. 1a – c, f, j, m). L'absorption périvasculaire le long des vaisseaux corticaux plus petits (cop) s'est probablement produite étant donné le réseau dense de stries radiales brillantes (Fig. 1e – h), bien que les vaisseaux individuels ne soient pas facilement distinguables.

Projections partielles d'intensité maximale (pMIP). Chaque panneau est une projection sur 30 tranches parallèles aux plans coronal (a–h), sagittal (i–n) et transversal (o–t) pour Rat 3 (a–d, i–k et o–q) et Rat 4 (e–h, ln et r–t). En procédant par ordre alphabétique, chaque panneau coronal est postérieur au panneau précédent, chaque panneau sagittal est latéral au panneau précédent, et chaque panneau transversal est ventral au panneau précédent pour chaque animal. Les navires notables sont étiquetés (voir le tableau supplémentaire S1).

L'absorption périvasculaire était évidente le long des principaux vaisseaux de la surface ventrale, y compris l'artère cérébrale antérieure (acer), l'artère cérébrale moyenne (mcer), l'artère cérébrale postérieure (pcer), les carotides internes (ictd) et l'artère basilaire (bas) (Fig. 1b, f, je, q, t). Les branches de ces vaisseaux principaux s'étendant dorsalement dans le caudé et le mésencéphale sont entourées des segments périvasculaires les plus brillants sur les images et comprennent les artères striées antérieure (astr), médiale (mstr) et postérieure (pstr), les artères thalamiques ventrales (vth), et les artères choroïdiennes antérieures (ach) (Fig. 1a–c, e–g, j–k, m–n). Un certain nombre de ces PVS semblent continus avec les ventricules (Fig. 1b, c, f – g) bien que la résolution ne soit pas suffisante pour déterminer s'ils sont anatomiquement continus avec le LCR ventriculaire ou s'ils résident dans le tissu périventriculaire à travers lequel les solutés pourraient éventuellement diffuser ou s'écouler vers les ventricules. Les PVS entourent de nombreux vaisseaux pénétrant dorsalement dans le mésencéphale et le tronc cérébral, en particulier près de la fissure longitudinale, y compris les artères thalamo-perforantes (thp), les artères mésencéphaliques médianes (mmes), les artères pontines médianes (mpn) et les artères médullaires médianes (mmd ) (Fig. 1i, l). Ces derniers s'étendent vers le quatrième ventricule dorsal au tronc cérébral. Les PVS sont également disposées radialement autour de l'aqueduc entourant les artères périaqueducales latérales (lpaq) et dorsales (dpaq) ainsi que les artères pontiques médianes (mpn) (Fig. 1d, h). En plus d'une forte amélioration du contraste dans les ventricules et le PVS, une amélioration plus faible était présente dans les citernes quadrigéminales et ambiantes (ac) (Fig. 1d, h, i – n, o, r). L'absorption d'agent de contraste dans ces citernes est remarquable car elles sont continues avec les espaces externes du LCR et sont tapissées de nombreux vaisseaux sanguins27. Les espaces périvasculaires entourant certains vaisseaux sanguins cisternaux (cbv) sont évidents sur la Fig. 1d, h, k, n.

La segmentation de l'image a révélé un réseau dense de PVS dans tout le cerveau (Fig. 2, Fig. S1 supplémentaire) et de nombreux PVS qui s'étendent de la proximité des ventricules à la surface du cerveau et aux citernes (Fig. 3, vaisseaux marqués). Les PVS segmentés en ensembles de 30 tranches coronales (Fig. 2a, c, h, j) incluent la grande majorité des PVS visibles dans les pMIP pour les mêmes 30 tranches (Fig. 1b, c, f, g). La structure 3D des segments périvasculaires (Fig. 2b, d, i, k) représente à la fois des segments longs (artères striées et artères pénétrantes sous-corticales) et des segments plus courts dans le cortex et le putamen caudé. Ces segments plus courts semblent être à la fois des espaces périvasculaires plus petits près de la limite de la résolution d'imagerie et des vaisseaux orientés perpendiculairement au plan coronal dans le putamen caudé. Alors que les PVS segmentés dans le cortex, le tronc cérébral et entourant l'aqueduc mesuraient généralement moins de 1 mm de long, plusieurs segments périvasculaires provenant de vaisseaux de surface et se terminant près des ventricules mesuraient plus de 2,5 mm de long. Les rendus solides indiquent qu'aucune région parenchymateuse n'est visiblement dépourvue de PVS, bien que la variabilité inter-animaux de l'absorption corticale soit apparente (Fig. 2e – g, l – m, Fig. S1 supplémentaire). L'absorption périvasculaire de l'agent de contraste dans le cortex, le striatum, le tissu périaqueducal et le tronc cérébral a été quantifiée en calculant le pourcentage de voxels segmentés en PVS dans les volumes d'intérêt (VOI) dans chaque région anatomique (tableau 1). Le pourcentage de volume moyen le plus élevé (2,86 ± 0,934) a été observé dans le striatum tandis que les régions restantes avaient des volumes de pourcentage moyens entre 1,02 (tissu périaqueducal) et 1,89 (cortex). Le pourcentage de volume périvasculaire segmenté était supérieur de 25 % dans le cortex du rat 4 à celui du rat 3, ce qui est cohérent avec les rendus 3D de la figure 2. Les images IRM du rat 1 ont révélé que chez cet animal, l'agent de contraste était partiellement infusé dans le périventriculaire. tissu. Cela explique probablement le pourcentage plus élevé de volume périvasculaire segmenté dans le striatum et le pourcentage inférieur de volume périvasculaire segmenté dans le périaqueduc et le tronc cérébral, loin du site de perfusion.

Segmentation périvasculaire et ventriculaire. Le PVS (or) et les ventricules (bleu) segmentés en deux ensembles de 30 tranches coronales contiguës sont superposés sur les pMIP correspondants pour Rat 3 (a, c) et Rat 4 (h, j). Ces pMIP sont représentés avec des segmentations superposées pour comparaison avec les Fig. 1b, c, f, g, respectivement. Ces segmentations en 30 coupes sont présentées avec leurs rendus 3D pour Rat 3 (b, d) et Rat 4 (i, k). Tous les PVS (or) et les ventricules (bleu) sont rendus en 3D pour Rat 3 (e–g) et Rat 4 (l–n). Les panneaux (e) et (l) sont une vue rostrale du plan coronal, (f, m) sont une vue dorsale du plan transversal, et (g) et (n) sont une vue gauche du plan sagittal. Les navires notables sont étiquetés (voir le tableau supplémentaire S1).

Espaces périvasculaires connectés occupant les régions périventriculaires. Les portions du réseau périvasculaire contenant des segments qui traversent une marge à trois voxels autour des ventricules sont rendues en 3D pour Rat 3 (a–c) et Rat 4 (d–f). La colonne de gauche est une vue rostrale du plan coronal, la colonne centrale est une vue dorsale du plan transversal et la colonne de droite est une vue gauche du plan sagittal. La piste d'aiguille de chaque rat est marquée d'une étoile rouge. Les navires notables sont étiquetés (voir le tableau supplémentaire S1).

L'isolement de la partie du réseau périvasculaire s'étendant vers l'extérieur à partir d'une région étroite d'au plus trois voxels de la surface ventriculaire a révélé des connexions entre les ventricules latéraux et les principaux vaisseaux de la surface ventrale via les artères choroïdiennes antérieures et les artères striées (Fig. 3a, c, d , F). Une marge de trois voxels a été sélectionnée car cette région est suffisamment étroite pour permettre un transport relativement rapide des traceurs périvasculaires dans les ventricules. Les connexions périvasculaires des ventricules latéraux à la surface dorsale via les artères pénétrantes sous-corticales (Fig. 3) sont également apparentes. Les PVS entourant les artères hippocampiques transverses visibles dans les pMIP transverses (Fig. 1o, r) semblent relier la limite caudale des ventricules latéraux à la citerne ambiante (Fig. 3b, e). Le quatrième ventricule est proche du PVS qui traverse le tronc cérébral et s'étend rostralement (Fig. 3, f).

La distance minimale entre chaque voxel de parenchyme et l'espace CSF le plus proche a été calculée à la fois en considérant et en ne considérant pas le PVS comme un espace CSF (Fig. 4). Chez le rat 4, un animal présentant une absorption étendue de traceurs périvasculaires, le parenchyme était en moyenne à 0,784 ± 0,516 mm de l'espace CSF le plus proche en l'absence de PVS, avec certaines régions parenchymateuses situées à plus de 2 mm de l'espace CSF le plus proche (Fig. 4g). Ces régions consistaient en des parties du cortex et du mésencéphale (Fig. 4a – c). Lorsque le PVS était considéré comme un compartiment du LCR, la distance minimale moyenne entre le parenchyme et le LCR était réduite à 0, 169 ± 0, 100 mm et tous les voxels du parenchyme se trouvaient à environ 0, 9 mm d'un espace du LCR (Fig. 4g). Cette réduction de la distance minimale représente une réduction de plus de 21 fois de l'échelle de temps pour la clairance diffusive (voir équation (2a)) du parenchyme (figure 4h). La distance de dégagement minimum moyenne (MCD) la plus faible pour tous les animaux a été observée dans le VOI du striatum (0,150 ± 0,00438 mm) tandis que le cortex, le tissu périaqueducal et le VOI du tronc cérébral avaient des valeurs comprises entre 0,215 mm (tronc cérébral) et 0,229 mm (périaqueduc) (Tableau 1). L'écart type maximal du MCD entre les animaux était de 62, 4 μm dans le tissu périaqueducal VOI. En supposant qu'un flux interstitiel soit présent dans le parenchyme comme le postule la théorie glymphatique, la présence de PVS a été estimée réduire de près de cinq fois l'échelle de temps de clairance par advection (voir équation (2b)) du parenchyme.

Distance minimale entre le parenchyme et les espaces du LCR. Les distances entre les voxels de parenchyme et l'espace CSF le plus proche sans PVS (a – c) et incluant PVS (d – f) pour Rat 4 sont présentées sous forme d'images couleur planes. La colonne de gauche est une vue rostrale du plan coronal, la colonne centrale est une vue dorsale du plan transversal et la colonne de droite est une vue gauche du plan sagittal. ( g ) Distributions de la distance minimale entre les voxels de parenchyme et les espaces CSF avec et sans PVS. ( h ) Échelles de temps de transport diffusif pour une gamme de diffusivités efficaces de soluté avec et sans PVS.

Une analyse de transport transitoire dans un domaine semi-infini unidimensionnel (Fig. 5a) a été réalisée pour déterminer si la dispersion oscillatoire du soluté peut expliquer l'absorption périvasculaire observée dans notre expérience de perfusion intraventriculaire et après la perfusion dans la citerne magna comme précédemment rapporté2,14, 19. En supposant que les espaces du LCR étaient bien mélangés et atteignaient une concentration élevée peu de temps après le début de la perfusion, le flux périvasculaire oscillatoire entraînait un gradient de concentration périvasculaire évolutif avec des régions de tête à faible concentration se déplaçant plus rapidement que les régions de fuite de concentration plus élevée. Ces régions, ou fronts de soluté en progression, sont définies par leur fraction caractéristique \(\alpha\) de la concentration de LCR. Pour l'albumine, le front \(\alpha\) = 0,1 a parcouru environ 1 mm en 40 min tandis que le front \(\alpha\) = 0,8 a parcouru environ 150 μm dans le même laps de temps (Fig. 5c). En comparaison, les cerveaux avec agent de contraste contenaient de nombreux segments de plus de 2 mm de long, certains jusqu'à 4 mm (Fig. 5b). La vitesse du front était maximale à \(t\) = 0 parce qu'un changement progressif de concentration était présent à la frontière avec le CSF (le gradient de concentration était le plus grand ici) et était juste au-dessus de 10 µm/s pour \(\alpha\) = 0,1. En une minute, la vitesse pour tous les fronts avec \(\alpha\) > 0,1 est tombée en dessous de 2 μm/s (Fig. 5d). La distance parcourue en raison de la dispersion oscillatoire varie avec la racine carrée du coefficient de diffusion, ce qui signifie qu'une variation quadruple de ce coefficient entraîne une variation double de la distance parcourue. Les temps nécessaires pour que le front \ (\ alpha \) = 0, 5 traverse des longueurs périvasculaires de 250 μm et 1000 μm pour une gamme physiologiquement pertinente de diffusivités moléculaires et deux valeurs de littérature d'amélioration dispersive, \ (k \), sont illustrés à la Fig. 5e. Le front du soluté d'albumine a retardé entre 8,11 min (\(k\) = 1,7)6 et 13,14 min (\(k\) = 1,05)7 pour traverser 250 μm, mais beaucoup plus longtemps (2,16 h à \(k\) = 1,7 ) pour parcourir 1000 μm, conformément au tracé de la position en fonction du temps (\(k\) = 1,05) de la Fig. 5c. Le front de soluté pour le monomère Aβ (\(D\) = 180 μm2/s)28, étant plus petit que l'albumine, a parcouru les deux distances plus rapidement, mais toujours retardé de 1,00 h (\(k\) = 1,7) et 1,62 h (\ (k\) = 1,05) pour parcourir 1000 μm. Le front de soluté pour les ions sodium a traversé 1000 μm en 11,36 min (\(k\) = 1,05).

Dispersion de soluté oscillatoire dans PVS. (a) Géométrie du modèle de dispersion consistant en une région de LCR bien mélangée avec une concentration constante \(C_{1}\) et un segment périvasculaire droit semi-infini adjacent initialement à une concentration \(C\) = 0. (b) Longueurs mesurées pour un échantillon (n = 10) des plus longs segments périvasculaires identifiables visuellement chez le rat 5. Les points de données ont été dispersés horizontalement pour améliorer la visibilité. (c) Position et (d) vitesse d'avancement des fronts traceurs avec des concentrations \(\alpha C_{1}\) dans le temps (k = 1,05). ( e ) Temps pour traverser 250 μm et 1000 μm pour une gamme de diffusivités moléculaires du soluté. Les lignes pleines et pointillées indiquent une augmentation de 5 %7 (k = 1,05) et de 70 %6 (k = 1,7) du coefficient de diffusion (amélioration dispersive) provoquée par le flux oscillatoire.

Un corpus de littérature en croissance rapide suggère que le PVS communique avec les espaces du LCR pour former un système d'échange de fluides et d'élimination des déchets à l'échelle du cerveau1,29. Plusieurs études précliniques se sont concentrées sur l'absorption dynamique de traceurs dans le PVS cortical à partir de l'espace sous-arachnoïdien en utilisant soit la microscopie à fluorescence in vivo, soit l'histologie post-mortem2,4,5. Alors que la microscopie à fenêtre crânienne permet un suivi haute résolution et en temps réel du transport périvasculaire, un champ de vision fixe et une profondeur de pénétration peu profonde limitent l'analyse à une petite partie superficielle du réseau périvasculaire. En conséquence, l'étendue et la connectivité du réseau périvasculaire à l'échelle du cerveau et sa relation fonctionnelle avec les ventricules cérébraux et les citernes sont mal comprises. Bedussi et al.15 ont observé la clairance médiée par le PVS dans le système ventriculaire après la perfusion dans le striatum, suggérant que les ventricules fonctionnent comme un puits de clairance pour le tissu parenchymateux profond. Un fort signal de traceur dans les tissus périventriculaires et cisternaux, ainsi que dans un réseau dense de structures périvasculaires près des ventricules a également été observé après infusion dans la citerne magna17. Ces résultats impliquent que le traceur arrive aux ventricules via le PVS parenchymateux profond puisque le transport intra-ventriculaire en amont contre le flux ventriculaire semble moins plausible. En effet, les données d'IRM dynamiques à contraste amélioré (DCE-MRI) acquises lors de la perfusion intracisternale montrent que l'agent de contraste se déplace à travers les espaces périvasculaires superficiels dans tout le cerveau avant d'arriver à l'aqueduc cérébral, indiquant qu'un traceur minimal se déplace en amont à travers le système ventriculaire pendant la perfusion18.

Dans cette étude, nous répondons au besoin d'une visualisation 3D haute résolution du réseau périvasculaire du rat et de ses connexions aux espaces internes du LCR à l'aide d'images MR ex vivo à haut champ. Bien que l'absorption périvasculaire in vivo17,18,19 de l'agent de contraste après infusion dans la citerne magna ait été observée avec DCE-MRI, la résolution d'imagerie dans ces études a limité l'analyse aux grands vaisseaux de surface. Les projections d'intensité maximale à travers des sous-volumes des images IRM ex vivo haute résolution (voxels isotropes de 40 μm) de Magdoom et al.16 ont révélé de nombreux segments périvasculaires semblant fournir une voie directe entre les surfaces extérieures du cerveau et les tissus profonds entourant les ventricules cérébraux (Fig. 1a–c, e–g). Un certain nombre de ces segments mesuraient entre 2 et 4 mm de long (Fig. 5b). Sur la surface dorsale, celles-ci comprennent les artères pénétrantes sous-corticales (scop), dont certaines, après avoir traversé le cortex, sont parallèles aux voies de la substance blanche. Les branches périvasculaires des grands vaisseaux de la surface ventrale, y compris les artères choroïdiennes antérieures (ach), les artères striées (astr, mstr, pstr) et les artères médullaires médianes (mmd) semblaient passer près ou se terminer près des surfaces ventriculaires, bien que la résolution n'est pas suffisant pour déterminer s'ils sont anatomiquement continus avec le LCR ventriculaire ou s'ils résident dans le tissu périventriculaire à travers lequel les solutés pourraient éventuellement diffuser ou s'écouler vers les ventricules. De nombreuses connexions périvasculaires entre la citerne ambiante et les ventricules le long des artères trans-hippocampiques (trhi) et des artères périaqueducales (lpaq, dpaq) étaient évidentes. La fonction de clairance du trhi PVS peut être particulièrement pertinente pour la maladie d'Alzheimer étant donné que la formation de plaques et l'atrophie de l'hippocampe sont une caractéristique de la maladie30.

Les géométries du PVS pénétrant dans le cerveau à partir des principaux vaisseaux de surface ventrale et dorsale sont compatibles avec les atlas cérébrovasculaires publiés chez le rat et la souris. De nombreuses images de la vascularisation du rat présentées dans Scremin31 ont été référencées lors de l'identification des groupes de vaisseaux sanguins qui peuvent fournir des voies de soluté périvasculaires de la surface du cerveau aux ventricules. Les artères pénétrantes sous-corticales (scop) traversent le cortex avec un rétrécissement minimal vers la substance blanche sous-corticale31,32,33 et vers le parenchyme périventriculaire dans certains cas31. De longues branches de diamètre relativement constant provenant des principaux vaisseaux de la surface ventrale traversent le putamen caudé et d'autres structures sous-corticales, dont beaucoup s'étendent jusqu'au parenchyme périventriculaire31,32.

La présence de voies périvasculaires de la surface extérieure du cerveau aux tissus entourant les ventricules ainsi que des observations répétées antérieures de l'absorption rapide du traceur le long des artérioles pénétrantes soulève la possibilité d'un transport du LCR de l'espace sous-arachnoïdien aux ventricules via le PVS. Dans ce cas, les déchets parenchymateux seraient au moins partiellement évacués vers les ventricules par le flux de retour du LCR, formant une circulation de clairance à l'échelle du cerveau. Bien que légèrement différente de la circulation glymphatique proposée dans Iliff et al.3 dans laquelle le LCR périartériel entrant traverse le parenchyme et finit par s'effacer via les espaces périveinulaires, ces circulations ne s'excluent pas mutuellement. Malheureusement, nos données IRM n'indiquent pas la direction du transport de l'agent de contraste pour soutenir directement le retour périvasculaire du LCR vers les ventricules. Dans notre expérience, il est possible que le transport périvasculaire pendant la perfusion se soit déroulé des ventricules vers l'extérieur en raison d'une pression ventriculaire élevée au lieu de se déplacer le long du réseau ventriculaire jusqu'à l'espace sous-arachnoïdien avant l'absorption dans le PVS. Cependant, ces expériences ont été menées dans le but de décrire le réseau périvasculaire, et non de suivre l'évolution naturelle du traceur dans le temps. Le premier nécessitait la perfusion d'une grande quantité d'agent de contraste pour développer un contraste suffisant dans le vaste réseau périvasculaire pour la visualisation par IRM. Il convient néanmoins de noter qu'une précédente étude de perfusion utilisant un débit plus élevé (1,6 μL/min) pendant une période plus longue (60 min) n'a produit que des changements subtils de la pression intracrânienne34. La combinaison de l'IRM in vivo pendant la perfusion d'agent de contraste dans le LCR et l'imagerie ex vivo du cerveau entier à une résolution plus élevée est nécessaire pour observer la circulation périvasculaire à l'échelle du cerveau et évaluer les modèles de flux hypothétiques décrits ci-dessus.

La théorie glymphatique postule que les déchets sont éliminés du parenchyme par un écoulement massif de liquide interstitiel des artères environnantes du PVS vers les veines environnantes du PVS2. Cette hypothèse de flux est apparemment en contradiction avec les preuves des études d'ionophorèse en temps réel (RTI) indiquant que la diffusion est le principal mode de transport de soluté dans le parenchyme35 et a rapidement été remise en question par des études informatiques suggérant que des gradients de pression non physiques seraient nécessaires pour conduire le transport parenchymateux par advection6 ,36,37,38. Une étude de modélisation informatique ultérieure a démontré comment le flux interstitiel lent pouvait expliquer les erreurs observées dans les études RTI antérieures et a fait valoir que le transport parenchymateux est probablement une combinaison d'advection et de diffusion39.

Dans cette étude, nous considérons la question de la clairance parenchymateuse d'un point de vue géométrique rendu possible par notre segmentation de l'espace périvasculaire. En calculant la distance la plus courte entre chaque voxel de parenchyme et la surface du cerveau ou les ventricules, la distribution spatiale de la distance de dégagement minimum (MCD) du parenchyme à l'espace CSF le plus proche a été déterminée. Pour Rat 4, le MCD était en moyenne de 0,784 mm correspondant à une échelle de temps de diffusion pour Aβ (\(D^{*}\) = 62,3 μm2/s28) de 2,74 h. En considérant le PVS comme une extension du compartiment CSF, le MCD moyen a été réduit à 0, 169 mm et l'échelle de temps de diffusion pour Aβ a été réduite de plus de 21 fois à 7, 67 min. La nature omniprésente du réseau périvasculaire et son échange de soluté rapide, principalement advectif, avec le LCR semble faire de la diffusion un mécanisme viable de clairance Aβ du parenchyme. Cette possibilité est analogue à l'échange diffusif systémique de gaz dissous entre la circulation sanguine et les tissus et a été soulevée dans le contexte de la clairance médiée par le PVS dans des revues précédentes40,41. De plus, le MCD moyen était probablement surestimé en raison de segments périvasculaires plus petits nécessitant une résolution plus élevée pour être distingués. Les distributions spatiales précédemment rapportées du nombre de Peclet dans le cerveau du rat pour l'acide gadotérique infusé par voie intrathécale (Gd-DOTA) dérivées d'images DCE-MRI suggèrent une transition d'un transport principalement convectif dans les espaces CSF et de plus grands PVS vers un transport principalement diffusif dans le parenchyme42. Ceci est cohérent avec les modèles de réseau hydraulique du PVS et du parenchyme38,43 qui prédisent principalement des nombres de Peclet modérés à élevés dans le PVS (\(Pe\) > 0,1) mais principalement des nombres de Peclet faibles (\(Pe\) < 0,1) dans le parenchyme. Bien sûr, la réduction de la distance de clairance causée par le réseau périvasculaire a également diminué l'échelle de temps de clairance en supposant un transport parenchymateux purement convectif, bien que moins dramatiquement, d'un facteur de 4,63. Si un écoulement massif interstitiel était effectivement présent, le transport se déroulerait comme une combinaison d'advection et de diffusion comme dicté par le nombre de Peclet \(Pe\) pour une substance particulière. Par exemple, une vitesse interstitielle de 0, 367 µm / s entraînerait des échelles de temps d'advection et de diffusion égales (\ (Pe \) = 1) pour Aβ sur le MCD moyen lorsque l'on considère que PVS est un compartiment CSF.

L'absorption périvasculaire rapide des traceurs du LCR semble reposer sur les pulsations artérielles3,44,45, mais le mécanisme par lequel les pulsations entraînent le transport périvasculaire n'est pas clair41. En faisant varier périodiquement le volume périvasculaire, les pulsations artérielles devraient produire un mouvement de fluide oscillatoire dans le PVS, une prédiction qui a été indirectement confirmée par le mouvement oscillatoire des traceurs périvasculaires46,47. Les pulsations vasculaires peuvent générer un mouvement fluide net par le biais d'un mécanisme péristaltique48 bien que cette notion ait été remise en question par les résultats de la modélisation informatique6,49 et théoriquement en notant que la longueur d'onde de l'impulsion est beaucoup plus longue que la longueur typique du segment périvasculaire38. Le mouvement oscillatoire du fluide a le potentiel d'améliorer le transport périvasculaire du traceur sans écoulement net de fluide à travers la dispersion de Taylor50, ce qui peut être approximé comme une augmentation de la diffusivité effective du traceur. Le transport dispersif dans le PVS a été abordé dans des études informatiques récentes6,7,51. Asgari et al.6 ont prédit une augmentation de la diffusivité effective supérieure à 27 %, tandis que Troyetsky et al.7 ont prédit une augmentation plus modeste d'environ 5 %.

Ici, nous avons étudié l'absorption périvasculaire dispersive d'albumine en considérant l'espace périvasculaire comme un canal droit et semi-infini adjacent à un compartiment de LCR bien mélangé et en suivant le mouvement des fronts de traceurs en progression avec des fractions \(\alpha\) de la concentration d'albumine dans le LCR . Les fronts en progression avec une concentration plus faible se sont déplacés plus rapidement que les fronts avec une concentration plus élevée (voir équation (6)). Par exemple, le front \(\alpha\) = 0,1 a avancé à un peu plus de 10 μm/s initialement et a couvert environ 1 mm en 40 min alors que le front \(\alpha\) = 0,8 a avancé à un peu moins de 2 μm/s initialement et couvert seulement environ 150 μm dans le même laps de temps (Fig. 5c). Cette distance de pénétration prévue est plus courte que la longueur de nombreux segments périvasculaires (2 à 4 mm) montrant une amélioration forte et relativement uniforme de l'agent de contraste après la perfusion de 40 minutes (Fig. 5b). Le signal dans ces segments ne présentait pas de variations axiales de concentration comme on pourrait s'y attendre d'un processus de transport dispersif. L'absorption précédemment observée dans les espaces périartériels semble se dérouler plus rapidement que même le front de concentration le plus faible (\(\alpha\) = 0,1) considéré dans l'analyse du transport dispersif. Les microsphères se déplacent dans les espaces périvasculaires entourant les artères piales à 18,7 μm/s4 en moyenne alors que le front \(\alpha\) = 0,1 chute à 3,43 μm/s après 10 s et à 1,09 μm/s après 100 s. Les vitesses de front dans le transport dispersif dépendent également du poids moléculaire, contrairement aux preuves d'un transport indépendant du poids moléculaire dans les espaces périartériels18. Les estimations de la vitesse du soluté dans les espaces superficiels du LCR, y compris les PVS dérivées de DCE-MRI par la théorie du transport de masse optimal (rOMT) sont plus lentes (~ 0,2 μm/s)42, mais ces estimations sont dérivées de voxels plus grands que les PVS individuels et ne reflètent probablement pas vitesses périvasculaires dues à la moyenne du volume. Le nombre moyen de Peclet dans la même région du LCR était néanmoins d'environ 80, indiquant la prédominance du transport convectif42. Ensemble, ces résultats suggèrent que l'advection, plutôt que la dispersion, était le principal mécanisme d'absorption périvasculaire du traceur dans notre expérience et dans les précédentes études de perfusion de LCR avec des traceurs de poids moléculaire comparables. Des expériences minutieuses menées par d'autres groupes impliquant un système à double seringue pour maintenir un volume de LCR constant indiquent également que l'absorption n'est pas entraînée par une pression de perfusion élevée52.

La dispersion apportera naturellement une plus grande contribution au transport pour les traceurs à diffusivité plus élevée dans les segments périvasculaires plus courts. Par exemple, le front \(\alpha\) = 0,5 pour le monomère Aβ (\(D\) = 180 μm2/s)28, étant plus petit que l'albumine, a traversé 250 μm en 6,06 min (\(k\) = 1,05) , mais nécessitait 1,62 h (\(k\) = 1,05) pour parcourir 1000 μm (Fig. 5e). Le front de soluté \(\alpha\) = 0,5 pour les ions sodium a traversé 1000 μm en 11,36 min (\(k\) = 1,05) en raison de la dispersion oscillatoire. Ces résultats suggèrent que la dispersion oscillatoire peut contribuer de manière substantielle au transport dans les segments périvasculaires courts ou au début de longs segments périvasculaires, mais elle perd de sa pertinence avec l'augmentation de la longueur du segment périvasculaire et du poids moléculaire du soluté. Même pour l'amélioration dispersive plus élevée (\(k\) = 1,7) rapportée pour \(D\) = 10 μm2/s dans Asgari, et al.6 (l'amélioration tend à devenir plus petite avec l'augmentation de la diffusivité), le monomère Aβ a nécessité 1,00 h pour parcourir 1000 μm (Fig. 5e). En supposant que les vitesses d'écoulement observées dans Mestre et al.4 (18,7 μm/s) sont présentes dans le PVS pénétrant observé dans cette étude, les solutés traverseraient 4 mm (la longueur des segments périvasculaires les plus longs identifiés) par advection seule en 3,57 min suggérant qu'un échange efficace de CSF est plus réalisable par advection de soluté dans PVS.

Les visualisations et les segmentations du réseau périvasculaire présentées ici donnent un aperçu de la structure et de la fonction du système glymphatique. Il existe de nombreux longs segments périvasculaires qui s'étendent des surfaces ventrales et dorsales du cerveau jusqu'au voisinage des ventricules et des citernes qui peuvent servir de voies d'évacuation des déchets vers ces espaces internes du LCR et peuvent intégrer la circulation glymphatique dans la circulation plus large du LCR. En supposant un échange de fluide rapide entre les espaces segmentés du PVS et du CSF, le PVS peut réduire efficacement la distance minimale moyenne entre le parenchyme et le puits de CSF le plus proche, réduisant ainsi l'échelle de temps sur laquelle les déchets parenchymateux peuvent diffuser cette distance sur 21 fois, à partir d'un temps estimé échelle sur 2 h à un sous 10 min. En outre, une analyse de transport de soluté transitoire dans le PVS suggère que la dispersion oscillatoire n'est pas le mécanisme de transport prédominant pour les grands traceurs dans les segments périvasculaires les plus longs observés. L'hypothèse d'une clairance rapide du PVS dans l'analyse du transport parenchymateux et l'incapacité de la dispersion à transporter rapidement le traceur dans les longs segments périvasculaires observés impliquent que le flux dans le PVS est nécessaire pour maintenir une clairance efficace dans tout le parenchyme par diffusion. Le LCR entrant peut filtrer dans le parenchyme comme cela a été précédemment posé et/ou s'écouler vers les ventricules et les citernes comme suggéré par les géométries de PVS observées dans cette étude. Le fluide entrant dans le parenchyme à partir du PVS devrait s'écouler à des vitesses beaucoup plus lentes que les vitesses observées dans le PVS pial étant donné l'augmentation géométrique de la section transversale d'écoulement avec la distance du PVS pénétrant et la faible conductivité hydraulique dans le parenchyme. Dans ce scénario, le transport parenchymateux se déroulerait comme une combinaison d'advection et de diffusion comme dicté par le nombre de Peclet \ (Pe \) pour une substance particulière qui n'exclut pas nécessairement la diffusion en tant que mécanisme de transport significatif, sinon prédominant, dans le parenchyme .

La conception expérimentale n'incluait pas de moyen de distinguer directement les artères et les veines, ce qui rendait difficile de déterminer si le traceur était dans le PVS des veines. Cependant, dans Magdoom et al.16, le colorant bleu Evans était évident dans le tissu entourant le sinus sagittal supérieur, suggérant la présence d'un traceur dans le PVS veineux. Seules quelques études de perfusion ont montré un traceur entourant les veines1,2,17. Une expérience d'angiographie MR in vivo avant la perfusion ventriculaire pourrait distinguer les artères et les veines, bien qu'à une résolution inférieure, et guider l'interprétation des images haute résolution ex vivo du PVS.

Les cartes de PVS sont suffisamment résolues pour analyser la connectivité du réseau, définir les lignes centrales des segments, mesurer les longueurs des segments et calculer les changements de MCD. Cependant, les segmentations ne peuvent pas fournir une lecture précise du volume périvasculaire en raison de la moyenne du volume dans les voxels de 40 μm. L'agent de contraste dans les structures périvasculaires inférieures à 40 μm a le potentiel d'affecter le signal de plusieurs voxels de 40 μm. La taille réelle du PVS est probablement inférieure à sa taille apparente dans les images ex vivo en raison de la moyenne du volume et de la diffusion de l'agent de contraste du PVS dans le parenchyme au cours de la perfusion. Cependant, la taille relativement importante de l'albumine (66 kDa) limite sa diffusion dans le tissu cérébral (16,3 μm2/s53) et peut gêner son passage entre les pieds terminaux astrocytaires tapissant la limite périvasculaire extérieure2. La plus grande taille apparente du PVS produit une sous-estimation du MCD. Si un vaisseau de 17,85 μm de diamètre se trouvait à un sommet partagé entre quatre voxels adjacents qui sont segmentés en voxels périvasculaires en raison de l'amélioration du signal due à la moyenne du volume et à la diffusion radiale de l'agent de contraste, la distance minimale de dégagement dans le plan serait sous-estimée d'au plus 19,36 μm . En supposant que la majorité des PVS segmentés concernaient des vaisseaux d'environ 17,85 μm de diamètre54, la prise en compte de cette distance de dégagement supplémentaire augmenterait l'échelle de temps de transport diffusif moyen pour Aβ de 7,67 min à 9,53 min. Il est raisonnable de s'attendre à ce qu'un tel vaisseau améliore ces quatre voxels parce que la concentration d'albumine dans ces voxels serait au minimum de 45 % de la concentration d'albumine périvasculaire en raison de la diffusion radiale de l'albumine en supposant une concentration d'albumine périvasculaire constante sur 40 min (la durée de la perfusion intraventriculaire).

Le tissu cérébral a été fixé après la procédure de perfusion intraventriculaire pour empêcher une diffusion ultérieure de l'albumine avant l'imagerie. Cependant, la fixation a tendance à rétrécir légèrement le tissu cérébral, ce qui entraîne des distances de dégagement du parenchyme qui sont quelque peu biaisées. Ma et al.55 rapportent un rétrécissement moyen du cerveau dû à la fixation du formol chez la souris de 10,6 % en utilisant des mesures volumétriques dérivées d'images IRM. Cela équivaut à une augmentation de volume de 11,9 % de la géométrie rétrécie à la géométrie in vivo. Étant donné que le volume augmente avec le cube de la longueur, l'augmentation correspondante de MCD est de 3,81 %. L'échelle de temps de diffusion est proportionnelle à la longueur au carré et augmenterait de 7,76 %, passant de 7,67 min à 8,26 min. L'erreur de MCD associée à la taille apparente du PVS et au rétrécissement cérébral induit par le fixateur produit de modestes changements dans l'échelle de temps de diffusion insuffisants pour saper la diffusion en tant que mécanisme efficace de clairance du parenchyme compte tenu de l'abondance des espaces périvasculaires.

Les espaces extracellulaires, y compris les PVS, s'effondrent après le sacrifice des animaux, vraisemblablement à cause de l'afflux de liquide extracellulaire dans les cellules et du gonflement cellulaire qui en résulte56,57. Il est peu probable, cependant, que les PVS observés soient un artefact de leur effondrement post-mortem. L'effondrement du PVS pourrait potentiellement faire sortir l'agent de contraste des espaces, nuisant à leur visibilité IRM, rendant ces espaces plus difficiles à voir, pas plus apparents. Alternativement, l'afflux de liquide dans les cellules après la mort pourrait attirer le LCR et l'agent de contraste dans le PVS comme dans Du et al.57, améliorant leur visibilité, mais cela ne devrait pas décrire les espaces qui étaient absents in vivo.

L'approche ex vivo a également empêché l'observation directe de la direction et du taux de transport périvasculaire. L'imagerie in vivo pendant la perfusion permettrait une observation dynamique du traceur au détriment de la résolution de l'image. En alternative ou en complément, des images ex vivo pourraient être acquises suite à des infusions de différentes durées. Cette approche permettrait une observation indirecte de la direction et du taux de transport périvasculaire sans sacrifier la résolution d'imagerie. Dans l'analyse du transport oscillatoire, l'afflux périvasculaire du SAS entraîné par les pulsations des vaisseaux ou d'autres sources de gradients de pression n'a pas été explicitement modélisé. Ces facteurs pourraient être incorporés dans un modèle de flux périvasculaire et de transport de soluté qui inclut la géométrie segmentée de PVS pour sonder davantage la mécanique du système glymphatique en comparant les distributions de soluté simulées avec les données des expériences in vivo et ex vivo décrites ci-dessus.

Toutes les procédures animales ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Floride et sont conformes aux directives et réglementations pertinentes. Les méthodes rapportées ici adhèrent aux recommandations des directives ARRIVE. Dans Magdoom et al.16, des images de résonance magnétique à haute résolution (40 \({\upmu }\)m voxels isotropes) de PVS dans cinq cerveaux de rats entiers excisés ont été acquises. De l'albumine sérique humaine marquée au gadolinium, Gd-DTPA-albumine58, a été perfusée dans le ventricule latéral de chaque rat anesthésié (4 % d'isoflurane dans 1 L/min d'oxygène) à un débit de 1,5 μL/min pendant 40 min pour permettre la distribution dans le PVS. L'animal a été immédiatement saigné puis sacrifié par perfusion vasculaire avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % suivie d'une solution fixatrice de formaldéhyde à 4 % pour réticuler le traceur au tissu cérébral. Après 2,5 à 3 jours de stockage à 4 ° C, le cerveau du rat a été excisé et placé dans de l'huile Fluorinert (FC-43, 3 M Corp., St. Paul, MN, États-Unis) en vue d'une imagerie haute résolution à 17,6 T ( Bruker Biospin, Billerica, MA, États-Unis). Une image d'écho de gradient 3D pondérée \(T_{1}\) avec un champ de vision de 20 mm × 16 mm × 12 mm, une taille de matrice de 500 × 400 × 300, TR = 100 ms, TE = 0,3 ms, angle de retournement = 50°, et 7 moyennes ont été acquises en 24 h environ. Deux animaux témoins naïfs ont subi les mêmes protocoles expérimentaux et d'imagerie de toutes les manières, à l'exception de la chirurgie stéréotaxique et de la perfusion intraventriculaire. Tous les animaux (n = 7) étaient des rats mâles Sprague-Dawley âgés de 2 mois et pesant de 280 à 300 g.

Le cerveau de rat a été isolé dans les images IRM avec l'outil d'extraction de cerveau de rongeur, rBET59, et enregistré dans l'atlas de Swanson60 avec l'outil d'enregistrement d'image linéaire, FLIRT61, avant que des projections d'intensité maximale (MIP) ne soient produites dans ImageJ62,63 comme dans Magdoom, et al. 16. Bien que cela ait démontré l'étendue de l'absorption périvasculaire dans tout le cerveau, une analyse plus approfondie du réseau périvasculaire a été rendue possible par le flux de travail personnalisé de visualisation et de segmentation présenté dans cette étude (Fig. 6). Des détails supplémentaires concernant les expérimentations animales et le protocole d'imagerie peuvent être trouvés dans Magdoom, et al.16.

Flux de travail d'analyse d'images. Après la session d'IRM de 24 h à 17,6 T, le cerveau a été extrait et visualisé avec une technique de projection d'intensité maximale personnalisée (boîte bleue). Ensuite, les régions du cerveau et le PVS ont été segmentés et rendus en 3D (boîte rouge). Enfin, la connectivité et le transport PVS-ventricule ont été analysés (encadré vert). Les applications logicielles utilisées à chaque étape, comme indiqué par les lettres en exposant, sont les suivantes : (a) outil d'extraction de cerveau de rongeur (rBET) ; (b) l'outil d'enregistrement linéaire de la FMRIB (FLIRT) ; (c) MATLAB r2018a ; (d) Image J ; (e) itk-SNAP.

Les ventricules et le PVS apparaissent brillants dans les images 3D pondérées \(T_{1}\) car le Gd-DTPA-albumine réduit \(T_{1}\)16. Malgré le contraste qui en résulte avec les tissus environnants, les PVS ne sont pas facilement apparents en raison de leur petite taille, couvrant parfois un seul voxel, et des orientations variées. Le calcul d'une projection d'intensité maximale (MIP) des données, comme indiqué précédemment par Magdoom et al.16, donne un ensemble d'images de projection dans lesquelles le PVS et les ventricules les plus brillants sont plus apparents. Cependant, les PVS plus petits et plus faibles peuvent ne pas être projetés et les PVS peuvent être occlus par les ventricules brillants au centre du cerveau. Pour surmonter ces limitations, des projections partielles d'intensité maximale (pMIP) ont été créées en projetant à travers des volumes rectangulaires épais de 30 voxels parallèles aux plans coronal, sagittal et transversal. Étant donné que des segments périvasculaires continus étaient souvent présents dans des projections consécutives, des pMIP mobiles (spMIP) ont été utilisés pour visualiser toute la longueur de ces structures dans tout le cerveau (voir la vidéo supplémentaire S1 à S6). Dans un spMIP, la plage de projection est décalée d'un seul voxel pour chaque image de projection de 30 voxels au lieu de 30 voxels comme dans un pMIP.

Les PVS posent un défi de segmentation en raison de leur petite taille et de la force du signal non uniforme des tissus environnants. Parce que les PVS entourent les vaisseaux sanguins, ils apparaissent comme des structures minces, tubulaires et lumineuses dans de nombreuses régions du cerveau avec une gamme de valeurs d'intensité moyennes. Pour mieux les distinguer de ces environnements variés, une mesure de la qualité tubulaire ou tubeness du champ d'intensité entourant chaque voxel a été calculée dans ImageJ64,65. La tubeness d'un voxel donné a été définie comme la moyenne géométrique des deux valeurs propres les plus négatives de la matrice hessienne pour ce voxel. Les éléments de la matrice hessienne sont les secondes dérivées spatiales du champ d'intensité de l'image65

Les indices des éléments de matrice \(i\) et \(j\) indiquent les axes le long desquels les différenciations sont effectuées (voir le tableau supplémentaire S2 pour toutes les variables et tous les paramètres). Les vecteurs propres et les valeurs propres de la matrice hessienne sont donc les directions et les grandeurs des courbures principales pour le champ d'intensité. Pour une région de pixels de haute intensité avec un environnement de faible intensité, les valeurs propres sont négatives, \(0 > \lambda_{1} > \lambda_{2} > \lambda_{3}\), et chaque valeur propre est la courbure d'intensité de l'image le long son vecteur propre associé. Pour un champ d'intensité tubulaire, \(\lambda_{1} = 0\) et \(\lambda_{2} = \lambda_{3} \ll 0\)65 car l'intensité ne varie pas le long de l'axe du tube, mais a courbure négative perpendiculaire à cet axe. En conséquence, dans l'implémentation ImageJ, la tubéité est définie comme \(\sqrt {\lambda_{2} \lambda_{3} }\) et sa valeur augmente pour les champs d'intensité plus tubulaires64. Dans cette mise en œuvre, le champ de tubeness peut être rendu sensible aux structures tubulaires d'une certaine taille en appliquant un filtre gaussien avant de calculer la tubérité. Étant donné que de nombreux PVS ne couvrent qu'un seul voxel, l'écart type du filtre gaussien a été fixé à 40 μm. Le calcul de la tubérosité est une variété de filtrage de Frangi26, une technique souvent appliquée aux images IRM cliniques pour la segmentation de l'espace périvasculaire chez l'homme20,21,22,25.

Les segmentations de l'espace périvasculaire ont été générées en calculant la tubérosité des images 3D et en sélectionnant des voxels avec une tubérosité supérieure à un seuil. Étant donné que l'agent de contraste a considérablement augmenté l'intensité du signal au-dessus des niveaux dans les cerveaux naïfs, les pics de la distribution d'intensité pour chaque cerveau ont été alignés en ajustant la plage de données avant de déterminer le seuil de tubeness (Fig. 7a, b).

Intensité du signal et distributions de tubeness. ( a ) Intensité du signal des cerveaux avec agent de contraste (Rat 1–5) et sans agent de contraste (Naïf 1–2). L'intensité du signal pour chaque animal a été cartographiée linéairement entre 0 et 1. (b) Intensité du signal après remappage de la plage d'intensité pour aligner les pics de distribution du signal et créer un meilleur contraste périvasculaire avec le tissu environnant. ( c – d ) Distribution des tubes pour le cerveau ( c ) intérieur et ( d ) surface. La ligne verticale grise est la moyenne des valeurs de tubeness correspondant à la valeur de distribution cumulative de 0,95 dans chaque cerveau naïf. Cette valeur de tubeness est supérieure à la tubeness dans 95% des voxels naïfs en moyenne.

Le seuil a été fixé pour dépasser les valeurs de tubeness de 95% des voxels dans les cerveaux naïfs (tubeness = 3, 75; Fig. 7c). Cela a été fait pour exclure la tubérosité de fond non associée à l'absorption d'agent de contraste dans le PVS. Les surfaces extérieures du cerveau avaient des niveaux de tube de fond plus élevés car l'interface entre le parenchyme et l'environnement sombre produisait des gradients d'intensité spatiale élevés dans les cerveaux naïfs. Par conséquent, un seuil de tubeness plus élevé (tubeness = 8, 08) a été utilisé pour segmenter le PVS des vaisseaux sanguins de surface (Fig. 7d).

Plusieurs segmentations de structures anatomiques, y compris les ventricules et le cervelet, ont été créées dans itk-SNAP66 en utilisant à la fois le contour manuel et l'outil de semi-autosegmentation "serpent". Le réseau ventriculaire est apparu brillant en raison de l'agent de contraste infusé qui a facilité la segmentation par rapport à l'atlas cérébral du rat Paxinos27. La segmentation basée sur la tubérosité du PVS a été améliorée en supprimant le cervelet car ses limites internes rendaient la PVS difficile à distinguer au moyen de la tubérosité seule. Les volumes d'intérêt (VOI) dans le cortex, le striatum, le tissu périaqueducal et le tronc cérébral couvrant 30 tranches coronales chacun ont été définis manuellement pour comparer le pourcentage de volume de voxel périvasculaire et le MCD moyen dans ces régions anatomiques chez les animaux (Fig. 8). Le cortex et le striatum VOI occupaient le même ensemble de 30 tranches, et le striatum était défini comme le tissu ventral et médian au cortex dans ces tranches.

Volumes cérébraux d'intérêt (VOI) pour l'analyse de la segmentation de l'espace périvasculaire. Une tranche coronale du VOI dans le (a) cortex, (b) striatum, (c) tissu périaqueducal et (d) tronc cérébral. Chaque VOI couvre 30 coupes coronales.

Les connexions entre le PVS et le réseau ventriculaire ont été examinées avec un algorithme de croissance de région personnalisé qui a étendu de manière itérative la segmentation ventriculaire dans la segmentation périvasculaire. Dans chaque itération, des voxels périvasculaires immédiatement adjacents à un voxel ventriculaire ont été ajoutés à la segmentation croissante du ventricule pour un total de 100 itérations. Avant de commencer cette procédure, la segmentation du ventricule a été agrandie de trois voxels pour capturer le PVS à moins de 208 µm de la surface ventriculaire, la distance diagonale à travers trois voxels cubiques de 40 µm alignés en diagonale. Une marge de trois voxels a été choisie car cette longueur est suffisamment courte pour permettre un transport relativement rapide des traceurs périvasculaires dans les ventricules. Cela a produit une segmentation qui comprenait les ventricules et des portions du réseau périvasculaire continu avec des segments périvasculaires près des ventricules.

Des estimations de longueur PVS ont été faites pour une sélection de longs segments continus pénétrant à partir des surfaces cérébrales ventrale et dorsale à l'aide d'un algorithme de croissance de région modifié. Un voxel de graine a été placé à l'extrémité de surface de chaque segment périvasculaire et le centroïde des voxels ajoutés après chaque itération de croissance a été enregistré. Les distances entre ces centroïdes ont été calculées et additionnées pour donner une estimation de la longueur totale du segment périvasculaire.

La mesure dans laquelle le réseau périvasculaire facilite l'échange entre le LCR et le liquide interstitiel a été quantifiée en calculant la distance entre les voxels de parenchyme et le compartiment du LCR le plus proche, \(L\), en considérant et en ne considérant pas le PVS comme un espace de LCR. Dans cette analyse, les PVS ont été considérés comme des compartiments CSF compte tenu de nombreuses observations d'échange rapide entre les PVS et les grands espaces CSF. Les distances minimales ont été déterminées en calculant une transformée de distance euclidienne67 de la segmentation CSF dans MATLAB (MATLAB v. 9.4.0.813654 (R2018a), The MathWorks, Inc., Natick, MA). Les échelles de temps de clairance \(\tau_{d}\) et \(\tau_{a}\) pour une gamme de diffusivités de soluté pertinentes ont été calculées en supposant soit purement diffusif (Eq. (2a)) soit advectif (Eq. (2b) ) transport à travers le parenchyme.

Dans l'éq. (2a), \(D^{*}\) est la diffusivité effective du soluté dans le parenchyme et \(u\) est la grandeur de la vitesse interstitielle. \(D^{*}\) est inférieure à la diffusivité sans soluté \(D\) en raison des structures parenchymateuses qui entravent le mouvement aléatoire des solutés. La réduction du temps de clairance parenchymateuse due au réseau périvasculaire a été estimée pour une gamme physiologiquement pertinente de valeurs de \(D^{*}\) (101–103 µm2/s37) incluant celle de Aβ (62,3 μm2/s28).

Un modèle de transport périvasculaire a été développé pour étudier la dispersion de soluté oscillatoire dans les segments périvasculaires les plus longs observés dans cette étude. Ce modèle suppose que le LCR dans l'espace sous-arachnoïdien est bien mélangé et maintient une concentration de soluté constante \(C_{1}\) tandis que les segments périvasculaires contiennent initialement du liquide libre à la concentration \(C_{0}\) = 0. Parce que le périvasculaire les segments sont longs et élancés, une géométrie unidimensionnelle semi-infinie (Fig. 5a) a été considérée dont l'origine se situe à l'interface entre le réservoir de LCR et le segment périvasculaire. Les changements dynamiques de la géométrie périvasculaire dus au mouvement de la paroi vasculaire n'ont pas été modélisés car ils sont faibles par rapport à la largeur de l'espace périvasculaire3,68. La dispersion due au flux oscillatoire dans un anneau a été précédemment modélisée comme un processus de diffusion amélioré où la diffusivité sans soluté \(D\) est augmentée d'un facteur \(k\)6,7,50. L'afflux périvasculaire du SAS entraîné par les pulsations des vaisseaux ou d'autres sources de gradients de pression n'a pas été explicitement modélisé ; seul l'effet dispersif du flux oscillatoire sur l'évolution de la concentration du soluté a été considéré. Par conséquent, l'équation déterminante pour ce scénario est

Étant donné l'absence d'échelle de longueur géométrique, une solution auto-similaire a été recherchée pour la concentration adimensionnelle \(\alpha\) en termes de variable \(\eta\) où

La solution auto-similaire est définie en termes de fonction d'erreur comme

La position \(x\) et la vitesse \(v\) du point matériel avec une fraction \(\alpha\) de la concentration de LCR \(C_{1}\) dans le segment périvasculaire au cours du temps sont données par

L'équation (6) représente la cinématique de l'absorption du traceur dispersif dans le PVS. L'albumine sérique bovine (\(D\) = 83 μm2/s53) avec un rehaussement maximal \(k\) = 1,057 et \(k\) = 1,76 a été considérée comme un traceur représentatif de poids moléculaire élevé.

Les données sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant.

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Nous remercions le Dr Robert Brasch (Université de Californie, San Francisco) pour avoir généreusement fourni l'agent de contraste au gadolinium utilisé dans cette étude. Les images de résonance magnétique présentées ont été acquises dans l'installation avancée d'IRM/S (AMRIS) du McKnight Brain Institute de l'Université de Floride, qui fait partie du National High Magnetic Field Laboratory (NHMFL) soutenu par l'accord de coopération DMR- de la National Science Foundation 1157490, l'État de Floride et le Département américain de l'énergie. Cette étude a été en partie financée par la Bobby Jones Chiari & Syringomyelia Foundation (bobbyjonescsf.org) et une subvention d'utilisateurs NHMFL. Nous remercions également le Dr Tavarekere N. Nagaraja de l'hôpital Henry Ford de Detroit, MI, États-Unis, pour avoir partagé son expérience avec les distributions de traceurs de LCR après une perfusion intraventriculaire. Nous remercions également Rasheed M. Anjum pour son aide à l'analyse de la diffusion radiale de l'agent de contraste à partir de l'espace périvasculaire.

Département de génie mécanique et aérospatial, Université de Floride, PO BOX 116250, Gainesville, FL, 32611, États-Unis

Julian A. Rey, Uzair M. Farid, Christopher M. Najjoum, Kulam Najmudeen Magdoom et Malisa Sartinoranont

Département de biochimie et de biologie moléculaire, Université de Floride, Gainesville, Floride, États-Unis

Alec Brown et Thomas H. Mareci

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JAR a participé aux expériences de perfusion intraventriculaire chez l'animal, a conçu et exécuté le flux de travail d'analyse de la segmentation et du transport de l'espace périvasculaire, et a rédigé le manuscrit. L'UMF a participé au développement et à l'exécution d'un code personnalisé de visualisation et de segmentation de l'espace périvasculaire. CMN était responsable de la segmentation manuelle des ventricules et du cervelet. AB a effectué la segmentation cérébrale préliminaire et l'enregistrement anatomique. KNM a mené les expériences de perfusion intraventriculaire, préparé et imagé les échantillons, et dirigé le traitement d'image préliminaire. THM a supervisé l'imagerie par résonance magnétique et contribué aux stratégies de post-traitement des images et de segmentation de l'espace périvasculaire. MS a conçu et obtenu un financement pour les expériences de perfusion intraventriculaire. MS a également supervisé le développement du flux de travail de visualisation et de segmentation de l'espace périvasculaire, les analyses du transport parenchymateux et périvasculaire et la composition du manuscrit. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Malisa Sarntinoranont.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Rey, JA, Farid, UM, Najjoum, CM et al. Segmentations du réseau périvasculaire dérivées de l'IRM à haut champ et leurs implications pour le transport de masse périvasculaire et parenchymateux dans le cerveau du rat. Sci Rep 13, 9205 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34850-0

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Reçu : 31 août 2022

Accepté : 09 mai 2023

Publié: 06 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34850-0

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